近日，我校第一附属医院临床试验研究中心周焕教授团队与山东大学齐鲁医院陈春燕教授和马赛副研究员团队合作在JCR分区Q1，中科院分区大类学科医学1区，小类学科肿瘤学1区期刊Oncogene在线发表题为“SUMOylation facilitates the stability of BCR-ABL to promote chronic myeloid leukemia progression”的研究论文,发现了一种通过SUMO修饰调节BCR-ABL蛋白降解的新机制,为克服慢粒耐药提供了新方案。

该研究综合运用了生物化学与分子生物学、药理学、临床数据分析学等多种手段，系统解析了SUMO化修饰在BCR-ABL介导的慢性粒细胞白血病（慢粒）进展中的作用。同时开展SUMO化抑制剂2-D08在制备治疗慢性粒细胞白血病及其酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药药物中应用的研究，已申报国家发明专利。周焕教授为研究论文的共同通讯作者和专利发明人之一。

性粒细胞白血病是由t（9；22）染色体易位形成BCR-ABL融合基因介导的骨髓增殖性肿瘤。TKIs耐药和BCR-ABL的持续表达是慢粒进展的原因。TKIs抑制BCR-ABL激酶活性但无法完全清除慢粒白血病干细胞。在蛋白质水平上抑制BCR-ABL表达可能为慢粒治疗提供了干预方向。SUMO（Small Ubiquitin-like Modifier，小泛素样修饰蛋白）化修饰是一种翻译后修饰，通过酶促反应将SUMO蛋白共价连接到靶蛋白的特定赖氨酸残基上，BCR-ABL是否存在SUMO化修饰？如果存在SUMO化修饰，其如何影响BCR-ABL蛋白表达介导的慢粒进展，尚不清楚。

该研究发现了一种通过SUMO修饰调节BCR-ABL蛋白降解的新机制。E3 SUMO连接酶TRIM28在慢粒进展过程中表达上调，促进BCR-ABL的SUMO化，从而抑制其与自噬受体P62的结合并抑制BCR-ABL的自噬降解。敲低或敲除TRIM28以及使用SUMO化抑制剂可以抑制细胞系来源的异种移植小鼠模型和患者来源的异种移植模型的疾病进展。此外，靶向TRIM28和使用SUMO化抑制剂均可抑制TKI耐药慢粒细胞的增殖以及耐药细胞来源的疾病进展。该研究揭示了TRIM28维持BCR-ABL蛋白稳定性从而促进慢粒进展的机制；阐释了TRIM28促进的SUMO化修饰在BCR-ABL介导的慢粒进展中的重要作用，为慢粒治疗提供了潜在靶点。

SUMO化抑制剂2-D08通过抑制该修饰促进BCR-ABL蛋白降解，显著抑制白血病细胞增殖。体外实验证实其有效抑制TKI耐药细胞活性，体内实验显示5mg/kg剂量可改善慢粒小鼠肝脾浸润。该抑制剂为克服慢粒耐药提供了新方案，填补了SUMO化修饰在慢粒治疗中的应用空白。

（张青黄/审 万巍/文、图）